【技术】中科院上海有机所九洲药业氟化学技术新突破论文荣登OPRD封面

日前，浙江九洲药业股份有限公司与中国科学院上海有机技术研究所在国际知名权威期刊《Org》上联合发表了一篇研究论文:《磺酰氟的工艺改进与生产》。工艺研发”领域的有机合成工艺研发。该成果由浙江九洲药业有限公司周晓聪博士和中国科学院上海有机技术研究所胡金波研究员课题组共同完成。

脱氧氟化是合成有机氟化合物的重要手段之一，用于合成许多含氟药物的活性分子。经过多年的发展，已经合成了许多商业化的脱氧和氟化试剂，但可用于工业化的试剂很少。因此，开发高效、安全、易得的脱氧氟化试剂具有学术和工业价值，引起了学术界和工业界的广泛关注。

2019年，中国科学院上海有机技术研究所研究员胡金波课题组报道了一种新型脱氧氟化试剂磺基荧光素(图1)。该试剂性质稳定，反应活性高。在DBU的推动下，各种醇的脱氧氟化反应可以在10-30分钟内实现。同时具有良好的氟化/消除选择性，副产物少。该试剂具有广泛的底物，也可用于糖化合物、类固醇和艾地苯醌等生物活性分子的后期氟化修饰。

磺丁氟原合成工艺如图2所示。以对氯苯磺酰氯为原料，经过还原、氯化、氧化和氟氯交换四个步骤得到最终产品。

(1)第一步:反应溶剂量大，反应后需要蒸发大量的水，操作复杂，消耗大量能量；蒸发水分后，需要用EtOH萃取三次对氯苯亚硫酸钠，溶剂成本高。固体投料，操作不方便；一般来说，这一步反应极其繁琐，生产成本高。

(2)第二步:反应需要过量的SOCl2，造成更多的三废；非均相反应使得难以监控反应进程；反应后产生副产物氯化钠固体，增加了后处理的难度，增加了对氯苯亚磺酰氯变质的风险。

(3)第三步:该步为氧化反应，80℃放热反应难以控制，放大有风险；可以使用无水氯胺T。使用前需减压高温或用甲苯分水法除水。此外，该步骤重复性差，对重复性的研究也是本文的重点。

(4)第四步:氟氯交换收率太低，只有80%，存在原料转化不完全导致分离困难等问题。

对反应路线的分析表明，对氯苯亚磺酰氯的合成是该路线的重点和难点。通过比较，作者采用氯化苯亚磺酸法制备苯亚磺酰氯，并对原路线进行了改进。改进后的流程如图3所示。

首先，对对氯苯亚磺酸的合成工艺进行了研究(表1)，重点考察了溶剂的用量。将对氯苯磺酰氯2溶解在1V THF中，并滴入反应容器中。水量从10V降低到5V。反应几乎没有变化，产率保持不变。反应从59.2克扩大到177.6克，产率仍高达92%。

对氯苯亚磺酰氯4的合成是该工艺的重点(表2)。作者研究了二氧化硅用量对反应的影响。当二氧化硅的量从3.0当量减少到1.5当量时，1H核磁共振监测显示原料6可以完全转化。

由于对氯苯亚磺酰氯4的稳定性差，所以完全用完后无需分离。真空浓缩除去溶剂和二氧化硅后，作者用甲苯汽提除去4中残留的酸性化合物，然后参加下一步反应。实验结果表明，除酸后反应重复性很好，氯胺t无需除水，加入对氯苯亚磺酸105.6g，两步反应得到氨基磺酰氯151.44g，收率69%。

此外，还发现对氯苯亚磺酰氯中残留的少量酸组分对反应的重复性影响很大，如果不进行除酸，会产生大量的对氯苯亚磺酰氯副产物。

氨基磺酰氟1的合成是这一过程的最后一步。以往的工艺存在收率低、反应时间长等问题。当温度升至45℃时，原料可在3小时内完全转化。此外，作者还发现产物磺酰氟在乙腈中的溶解度较低。反应完成后，通过加入2V水溶解无机盐，通过真空浓缩除去乙腈后沉淀产物，通过抽滤和干燥获得目标产物磺酰氟。反应收率高达97.5%。

磺酰氟作为一种脱氧氟化试剂，具有成本低、反应条件温和、副反应少等优点，在含氟药物分子的合成中具有广阔的应用前景。2020年，王阳教授课题组利用磺酰氟作为脱氧氟化试剂，实现了一种氟取代的氮杂环丁烷酮的高效合成，具有优异的微管蛋白聚合抑制活性(Eur。医学博士。化学。2020, 197, 112323).

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文章来源：laughing168

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